VERAPAMIL CLORIDRATO ad uso Veterinario

Classe terapeutica:

bloccante del canale del calcio

Può essere prescritto dai veterinari per:

trattamento delle tachicardie sopraventricolari
trattamento del flutter atriale o della fibrillazione

Specie:

cani, gatti, cavalli e conigli

FDA: non esistono prodotti veterinari in commercio

Meccanismo d’azione

Un agente bloccante del calcio a canale lento, il verapamil è classificato come un farmaco antiaritmico di classe IV. Il verapamil esercita le sue azioni bloccando l'afflusso transmembrana di ioni calcio extracellulari attraverso le membrane delle cellule muscolari lisce vascolari e delle cellule miocardiche

Il risultato di questo blocco è l’inibizione del meccanismo contrattile del muscolatura liscia cardiaca e vascolare.

Il verapamil ha effetti inibitori sulla conduzione cardiaca sistemica e questi effetti producono le sue proprietà antiaritmiche.

Gli effetti elettroforetici includono l’aumento del periodo refrattario effettivo del nodo atrioventricolare, la diminuzione della automaticità e la riduzione della conduzione del nodo atrioventricolare sostanzialmente ridotta. Sull’ECG, la frequenza cardiaca e gli intervalli RR possono essere aumentati o diminuiti; gli intervalli PR e A-H sono aumentati. Il verapamil ha effetti negativi sulla contrattilità miocardica e diminuisce la resistenza vascolare periferica.

VETERINARIA

L'esperienza veterinaria con questo farmaco è piuttosto limitata, ma nei cani e nei gatti il verapamil può essere utile per il trattamento delle tachicardie sopraventricolari e, possibilmente, per il trattamento del flutter atriale o della fibrillazione.

Farmacocinetica

Nell’essere umano circa il 90% della dose orale di verapamil viene rapidamente assorbita, ma a causa del primo passaggio elevato, solo il 20-30% del farmaco è disponibile nella circolazione sistemica.

I pazienti con disfunzioni epatiche importanti, possono avere percentuali di farmaco biodisponibili considerevolmente più alte ad livello sistemico. Il cibo potrà diminuire il tasso e l’estensione di assorbimento delle compresse a rilascio prolungato, ma questo funziona meno con le compresse convenzionali.

Il volume di distribuzione del verapamil nell’essere umano è circa di 4,5-7 L/kg, mentre nel cane è approssimativamente di 4,5 L/kg.

Nell’uomo circa il 90% del farmaco all’interno del siero è legato alle proteine plasmatiche.

Il verapamil tende ad oltrepassare al placenta ed i livelli di concentrazione del farmaco sono essere simili a quelli nel plasma.

Il verapamil vine metabolizzato a livello del fegato in 12 metaboliti, con il norverapamil che è il predominante. La maggior parte di questi metaboliti viene escreto attraverso le urine e solo il 3-4% viene espulso immodificato nelle urine.

Dopo una singola dose per via endovenosa in un essere umano, l’emivita del verapamil è di 2-8 ore, ma potrebbe aumentare dopo 1-2 giorni di terapia orale (presumibilmente a causa di un processo di saturazione degli enzimi epatici).

Nel cane sono riportati valori di emivita, a livello sierico, di 0,8-2,5 ore.

Effetti collaterali

Possono verificarsi le seguenti reazioni avverse:

ipotensione
bradicardia
tachicardia
esacerbazione dell’insufficienza cardiaca congestizia
edema periferico
blocco atrioventricolare
edema polmonare
nausea
costipazione
capogiri
mal di testa

fatica

Il verapamil somministrato per via orale ai ratti alla dose di 1,5-6 volte di quella umana ha avuto una reazione embriocida e ha portato ad un ritardo nella crescita e sviluppo fetale; questo probabilmente a causa di aumenti di peso ridotti nelle madri.

Il verapamil, oltra ad attraversare la placenta, può essere rilevato nel sangue della vena ombelicale al momento del parto.

Per l’uomo, l’FDA classifica questo farmaco come categoria C per l'uso durante la gravidanza.

Verapamil è escreto nel latte. Prendere in considerazione l'interruzione della gravidanza se la madre richiede una terapia con il verapamil.

Precauzioni

Il verapamil è controindicato per I pazienti con shock cardiaco o grave insufficienza cardiaca congestizia (se non secondario ad una tachicardia sopraventricolare sensibile alla terapia con verapamil), ipotensione (<90 mmHg sistolica), sindrome del seno malato, blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado, intossicazione da digossina o sensibilità al verapamil stesso.

La somministrazione di verapamil per via endovenosa è controindicata entro poche ore dalla somministrazione di agenti beta bloccanti adrenergici (es., propranololo) poiché entrambi possono deprimere la contrattilità miocardica e la conduzione del nodo atrioventricolare. L’utilizzo di questa condizione nei pazienti con tachicardia ventricolare ampia e complessa (QRS >0.11 secondi), può causare un rapido deterioramento e una fibrillazione ventricolare.

Il verapamil deve essere usato con attenzione nei pazienti con insufficienza cardiaca, cardiomiopatia ipertrofica e con danni renali o epatici; la tossicità può essere intensificata nei pazienti con disfunzioni epatiche.

Questo farmaco dovrebbe essere utilizzato con molta attenzione nei pazienti con fibrillazione atriale e con la sindrome di Wolff-Parkinson-White, dato che possono verificarsi aritmie fatali.

Poiché il verapamil può aumentare il glucosio nel sangue del cane, questo farmaco dovrebbe essere utilizzato con molta attenzione negli animali diabetici.

Il verapamil è un substrato potenzialmente neurotossico della glicoproteina-P; usare con cautela in quelle razze (ad esempio Collie) che possono avere la mutazione del gene che causa una proteina non funzionante.

Interazioni con altri farmaci

Le seguenti interazioni farmacologiche sono state riportate o sono teoriche negli esseri umani o negli animali che ricevono verapamil e possono essere importanti nei pazienti veterinari:

ACE inibitori: può causare effetti ipotensivi additivi

Bloccanti alfa-adrenergici (es., prazosina): può causare effetti ipotensivi additivi
Bloccanti beta-adrenergici (es., propranololo): può causare effetti additivi negativi cardiaci inotropi e cronotropi
Doxorubicina: il verapamil può aumentare le concentrazioni
Chemioterapia (COPP) (ciclofosfamide, vincristina, procarbazina, prednisone): può diminuire l’assorbimento orale del verapamil
Ciclosporina: il verapamil può aumentare i livelli
Dantrolene: se usato con il verapamil, potrebbe portare al collasso cardiovascolare
Digossina: il verapamil può aumentare I livelli di digossina nel sangue; si raccomanda un monitoraggio dei livelli digossina
Disopiramide: può causare effetti collaterali; compromettere la funzione ventricolare sinistra; l’utilizzo dei due farmaci entro le 24-48 ore sconsigliato
Diuretici: possono causare effetti ipotensivi additivi
Eritromicina, Claritromicina: possono aumentare i livelli di verapamil
Flecainide: possibili effetti additivi; l'uso insieme al verapamil deve essere evitato negli esseri umani
Bloccanti neuromuscolari: gli effetti bloccanti neuromuscolari dei rilassanti muscolari non depolarizzanti possono essere aumentati dal verapamil
Fenobarbiturici: possono ridurre i livelli di verapamil
Chinidina: Attività additiva del blocco alfa-adrenergico; aumento dell'effetto ipotensivo; il verapamil può bloccare gli effetti conduttivi della chinidina e aumentare i livelli di chinidina
Rifampina: può ridurre i livelli di verapamil
Teofillina: il verapamil può aumentare i livelli sierici di teofillina e portare alla tossicità
Vincristina: i bloccanti dei canali del calcio possono aumentare la vincristina intracellulare inibendo il deflusso del farmaco dalla cellula

Overdose

I segni clinici di un sovradosaggio possono includere bradicardia, ipotensione, iperglicemia, ritmi giunzionali e il blocco atrioventricolare di secondo o terzo grado. Se il sovradosaggio è secondario a una recente ingestione orale, può essere preso in considerazione lo svuotamento dell'intestino e la somministrazione di carbone. Il trattamento è generalmente di supporto; monitorare vigorosamente la funzione cardiaca e respiratoria.

I sali di calcio per via endovenosa (1 ml di soluzione al 10% per 10 kg di peso corporeo) sono stati suggeriti per trattare i segni clinici inotropi negativi, ma potrebbero non trattare adeguatamente i segni clinici del blocco cardiaco.

L’utilizzo di fluidi o di agenti pressori (es., dopamina, norepinefrina, ecc.) può essere utilizzato per trattare i segni clinici ipotensivi. Il blocco atrioventricolare e/o la bradicardia possono essere trattati con isoproterenolo, noradrenalina, atropina o stimolazione cardiaca. I pazienti che sviluppano una rapida frequenza ventricolare dopo il verapamil a causa della conduzione anterograda in flutter/fibrillazione con la sindrome WPW, sono stati trattati con cardioversione, lidocaina o procainamide D.C.

Dosaggi

Cani

Dose iniziale di 0,05 mg/kg, lentamente per via endovenosa, si può ripetere ogni 5 minuti fino a una dose totale di 0,15-0,2 mg/kg; dose orale: 0,5-2 mg/kg, per via orale, ogni 8 ore
per il trattamento dell’ipertensione:

1-5 mg/kg, per via orale, ogni 8 ore
0,05-0,15 mg/kg, lentamente per via endovenosa
1-5 mg/kg, per via orale, 3 volte al giorno; 0,05-0,25 mg/kg, lentamente per via endovenosa
Per la cessazione acuta della tachicardia sopraventricolare:

dose iniziale di 0,05 mg/kg deve essere somministrato per 1-2 minuti mentre viene monitorato l'ECG; se non è efficace, si può ripetere in 5-10 minuti. Se l'aritmia non è ancora terminata, si può dare un'ultima dose di 0,05 mg/kg (totale = 0,15 mg/kg). L'effetto può persistere per 30 minuti o meno. Per un controllo più lungo, si può dare come un CRI a 2-10 mcg/kg/minuto.

Gatti

Dose iniziale di 0,025 mg/kg, lentamente per via endovenosa, si può ripetere ogni 5 minuti fino ad una dose totale di 0,15-0,2 mg/kg; dose orale: 0,5-1mg/kg, per via orale, ogni 8 ore

Cavalli (ARCI UCGFS Classe 4)

Per controllare la frequenza ventricolare nella fibrillazione atriale:

0,025-0,05 mg/kg, per via endovenosa, ogni 30 minuti; dare una dose totale inferiore a 0,2 mg/kg

Conigli

200 µg/kg durante l’intervento chirurgico e ogni 8 ore per un totale di 9 somministrazioni, per via endovenosa, intraperitoneale

Caratteristiche chimico-fisiche

Polvere cristallina bianca, biancastra o incolore, praticamente inodore, con un leggero sapore amaro. Solubile in acqua (1:20), in isopropanolo, in acetone e in etile acetato; molto solubile in cloroformio (1:1,5), in metanolo e in dimetilformamide; moderatamente solubile in alcool; praticamente insolubile in etere.

p.f. = 140-144°C

Il pH di una soluzione acquosa della sostanza al 5% è compreso tra 4,5 e 6,5.

In terapia viene utilizzato il racemo. L’isomero L è di circa 10 volte più attivo dell’isomero D.

Allen D.G., Pringle J.K., Smith D.A., Pasloske K. – I farmaci per uso veterinario –Seconda edizione - Piccin – Padova, 2001

Donald C. Plumb, Pharm.D. - Plumb’s Veterinary Drug Handbook – Sesta edizione - Blackwell Publishing

Medicamenta - Società Cooperativa Farmaceutica - Milano