CICLOSPORINA ad uso Veterinario

Classe terapeutica:

immunosoppressore

Può essere prescritto dai veterinari per:

Cani: cheratocongiuntivite secca, cheratite superficiale cronica, blefarocongiuntivite atopica
Cavalli: cheratocongiuntivite immunomediata

Specie:

cani, gatti e cavalli

Uso sistemico: esistono prodotti registrati con questo principio attivo

Uso oftalmico: esistono prodotti registrati con questo principio attivo

La ciclosporina, anche chiamata ciclosporina A, è stato il primo farmaco della categoria dei farmaci immunosoppressori a base di ciclosporina, ad essere scoperto ed è l’unico di questa tipologia ad essere commercializzabile. La ciclosporina non è citotossica ed inibisce l’attività dei linfociti T e devia la regolazione della risposta immunitaria verso la tolleranza immunitaria. Poiché le cellule T organizzano la maggior parte delle risposte immunitarie croniche, la ciclosporina ha ampi effetti anti-infiammatori. La funzione originale della ciclosporina era di prevenire il rigetto nei pazienti sottoposti a trapianto di organi, ma le sue indicazioni sistemiche attualmente includono molti disturbi autoimmuni.

Ciclosporina ad uso oftalmico

La ciclosporina è il primo agente polipeptidico isolato da un fungo. L'agente interferisce con la sintesi di interleuchina da parte dei linfociti T e così facendo è stato utilizzato nelle persone che seguono il trapianto di organi per prevenire il rigetto immunitario. La ciclosporina è idrofoba e, seppure non sia ancora ben chiaro il meccanismo d’azione per uso oftalmico, è sempre stata utilizzata da farmacisti in olio di oliva vergine o olio di mais purificato per il trattamento topico della cheratocongiuntivite secca del cane. Il farmaco stimola, nei cani sani, l'aumento della produzione lacrimale e, per tale motivo, si ritiene che abbia un effetto stimolante sulla ghiandola lacrimale. Sembra che possa agire in maniera analoga alla prolattina, adattandosi ai recettori prolattinici lacrimali; gli effetti di blocco dell'interleuchina sono probabilmente il principale meccanismo d'azione della ciclosporina.

L'interruzione della produzione di mediatori infiammatori locali sembra arrestare l'auto-perpetuazione dell'adenite lacrimale con conseguente ripresa della normale o migliorata produzione di lacrime dopo diverse settimane di terapia, tuttavia, l'interruzione della terapia si traduce in un ritorno dei sintomi nel giro di pochi giorni. La ciclosporina nella cornea sembra che abbia l’abilità di ridurre lo sviluppo della granulazione e dei pigmenti; questa proprietà sembra non essere correlata alla sua capacità di produrre lacrime. Il tasso di successo riportato nei cani con cheratocongiuntivite secca e trattati con ciclosporina è del 75-85%; alcuni studi indicano che maggiore è il valore di Schirmer prima di iniziare la terapia, maggiore è la probabilità che il cane ragisca bene con la sola ciclosporina. La cheratocongiuntivite secca assoluta può essere associata ad una estesa fibrosi delle ghiandole lacrimali, lasciando poco tessuto per la stimolazione o la riparazione. La cicloporina è efficace anche nel trattamento nei Pastori Tedeschi, o anche in altri cani, della cheratite superficiale cronica, malattia immunitaria della cornea e probabilmente mediata dall'interleuchina. La ciclosporina può essere preferita per il trattamento di questa malattia per la mancanza di effetti collaterali sistemici, rilevati nei cani con somministrazione topica cronica di ciclosporina. Il trattamento cronico topico con corticosteroidi è associato a cambiamenti biochimici nel sangue sia dei cani grandi e che dei piccoli.

La ciclosporina è anche stata provata nella gestione del raro caso di cheratocongiuntivite secca nel gatto. L'occhio secco nei gatti è solitamente associato alla distruzione, da Herpes virus, delle cellule epiteliali lacrimali e alla stenosi dei duttuli o delle aperture dei duttuli a causa della congiuntivite virale cronica. I risultati preliminari non sono stati promettenti; la ciclosporina topica spesso aggrava le infezioni da Herpes virus oftalmico nelle persone. La ciclosporina non ha mostrato effetti promettenti nella gestione della cheratite eosinofila felina, una condizione che ora si ritiene correlata all'infezione da Herpes virus stromale cronico nei gatti.

Meccanismo d’azione

Ciclosporina ad uso sistemico – Meccanismo d’azione

La ciclosporina è un immunosoppressore che si concentra sulle risposte immunitarie cellulo-mediate (ma ha qualche azione immunosoppressiva umorale). Si ritiene che agisca tramite un'inibizione specifica reversibile dei linfociti immunocompetenti nella fase G0 o G1 del ciclo cellulare. I linfociti T-helper sono l'obiettivo principale, ma anche le cellule T-soppressori sono colpite. Anche la produzione e il rilascio di linfochine (incluso l'interleuchina-2, fattore di crescita delle cellule T) sono inibiti dalla ciclosporina.

VETERINARIA

Effetti lacrimogeni

La ciclosporina ad uso topico ha diversi effetti benefici nei pazienti con occhio secco. Uno di questi effetti è quello di aumentare direttamente la secrezione di lacrime fisiologiche. Le lacrime fisiologiche (al contrario delle lacrime artificiali) contengono fattori di crescita per regolare il ricambio e la guarigione delle cellule corneali, il lisozima e gli anticorpi per il controllo delle infezioni e numerosi elementi nutrizionali necessari per la salute della cornea avascolare. La ciclosporina A ad uso topico sembra facilitare l'apoptosi linfocitaria e sopprimere l'apoptosi delle cellule epiteliali, consentendo la rigenerazione del tessuto ghiandola lacrimale nei cani con cheratocongiuntivite secca. La ciclosporina ripristina anche la produzione di mucina cellulare caliciforme congiuntivale. La ciclosporina A ad uso topico è una terapia efficace per carenza acquosa e per i disturbi da secchezza oculare da carenza di mucina nei cani. Circa l'80% dei cani con cheratocongiuntivite secca, se trattati con ciclosporina A ad uso topico, aumenterà la lacrimazione. Un fattore importante determinante, nel successo o nel fallimento del singolo paziente con cheratocongiuntivite secca, sembra essere lo stadio di cheratocongiuntivite secca al quale viene iniziato il trattamento con ciclosporina A. Le ghiandole lacrimali, in una condizione di cheratocongiuntivite secca, diventano progressivamente atrofizzate nel corso della malattia. I cani con uno Schirmer Test (STT) di 0 mm/min hanno spesso un'atrofia completa delle ghiandole lacrimali e non possono rispondere alla ciclosporina A; è quindi auspicato un trattamento precoce della cheratocongiuntivite secca. È improbabile che i cani con aplasia congenita delle ghiandole lacrimali e dei cani con eziologia neurologica di cheratocongiuntivite secca aumentino la lacrimazione con la ciclosporina A. Tuttavia, anche nei cani in cui la lacrimazione non può essere ripristinata con ciclosporina A, gli effetti antinfiammatori possono essere utili sulla cornea, sulla congiuntiva e per la regolazione della produzione di muco. La maggior parte dei cani con la cheratocongiuntivite secca richiede un trattamento con ciclosporina A in maniera permanente; l’interruzione della terapia porta ad una ricaduta della cheratocongiuntivite secca.

Disturbi infiammatori della superficie oculare

La ciclosporina ad uso topico rappresenta un’aggiunta importante alla terapia per gravi disordini autoimmuni e immuno-mediati della superficie oculare, che in precedenza erano sensibili solo ai corticosteroidi. I cani a cui vengono somministrati corticosteroidi ad uso topico in maniera cronica, rischiano di incorrere in una leggera abrasione corneale, che sotto l'influenza di corticosteroidi e attivazione della collagenasi può progredire fino a un'ulcera stromale in fase di fusione. La ciclosporina non attiva la collagenasi, quindi è molto più sicuro ad uso cronico rispetto ai corticosteroidi, in particolare nelle razze esoftalmiche sensibili al danno oculare. La ciclosporina non penetra bene nell'occhio interno ed è quindi raramente usata per trattare le uveiti anteriori. Raggiunge alte concentrazioni nella cornea, nella congiuntiva, nella sclera e nelle palpebre, dove è utile per sopprimere la malattia cronica immunomediata.

Durante il trattamento cronico delle cheratiti superficiali, congiuntivite plasmocitaria nittitante e la cheratite pigmentaria, la ciclosporina ad uso topico è efficace se usato con corticosteroidi topici o al posto di corticosteroidi. Prove aneddotiche suggeriscono che sia anche utile per trattamento della sclerite nodulare, la sclerite diffusa, la congiuntivite follicolare e la blefarocongiuntivite atopica.

Farmacocinetica

Ciclosporina ad uso sistemico – Farmacocinetica

La ciclosporina viene poco assorbita dopo una somministrazione orale e la biodisponibilità può variare a seconda del paziente. L’emulsione nella forma orale (Neoral®), secondo quanto riferito, raggiunge livelli ematici molto più elevati nei cani e nei gatti per una data dose e le raccomandazioni sul dosaggio cambiano di conseguenza. Nota: Neoral®/Atopica® e Sandimmune® NON sono bioequivalenti.

Nei cani, il prodotto veterinario ad uso orale viene rapidamente assorbito, ma la biodisponibilità è variabile e può variare tra 23-45%. Il cibo nel tratto gastrointestinale aumenta la variabilità della biodisponibilità e la riduce di circa il 20%.

La ciclosporina è distribuita ad alti livelli nel fegato, nel grasso e nel sangue (linfociti RBC); non entra sensibilmente nel sistema nervoso centrale.

Il farmaco viene metabolizzato principalmente a livello del fegato attraverso il sistema del citocromo P450 e viene escreto nella bile. Meno dell’1% della dose viene escreta nelle urine senza essere modificata; l’eliminazione dell’emivita nel cane è di circa 9-12 ore.

Effetti collaterali e Precauzioni

La soppressione della linfoblastogenesi sistemica è stata riportata nei cani di piccola taglia che erano stati trattati con della ciclosporina topica al 2%, ma non con lo 0,2% (Optimmune®), suggerendo che sono raccomandate concentrazioni più basse, in particolare nei piccoli animali.
Le reazioni di irritazione oculare, incluse l’iperemia congiuntivale, l’alopecia perioculare e blefariti sono comuni quando la ciclosporina viene somministrata ad uso topico
La ciclosporina è costituita da ciclosporina orale (Sandimmune®) ma raramente sono visti con Optimmune. Ingredienti nella soluzione orale, come alcol e tensioattivi, come concentrazioni più elevate di ciclosporina, contribuiscono alla risposta irritativa. I gatti, rispetto ai cani, hanno una bassa tolleranza all’irritazione oculare
Sperimentalmente, le esacerbazioni indotte da ciclosporina di Herpes oculare nei gatti, si sono verificate quando utilizzate senza agenti virostatici concomitanti.
A differenza dei corticosteroidi, la ciclosporina non induce la collagenasi e pertanto non è controindicata in presenza di ulcere corneali.
L'epifora è un effetto collaterale anticipato della ciclosporina nei pazienti non con occhio secco.
La biodisponibilità della ciclosporina è influenzato dall'olio in cui è dissolto; l’olio di mais e l'olio di ricino sono desiderabili, mentre non è consigliato l’olio minerale. La ciclosporina è una molecola estremamente stabile, comunque la stabilità della preparazione oftalmica è limitata dalla solubilità, l’ossidazione dell’olio e dalla sterilità.

Solitamente si raccomanda una somministrazione di due volte al giorno e può essere regolata più o meno frequentemente per l’effetto. Per la cheratocongiuntivite secca la ciclosporina oftalmica di solito deve essere continuata per tutta la vita. Per i disturbi transitori della superficie oculare può essere usato periodicamente secondo necessità.

Ciclosporina ad uso sistemico – Precauzioni

La ciclosporina, ad un dosaggio di 2-5 volte normale, ha evidenziato un effetto sia feto- che embrio-tossico nei ratti e nei conigli. L’utilizzo della ciclosporina in fase di gravidanza deve essere fatto solo nel caso in cui i benefici superano i rischi. L’FDA, per l’essere umano, ha classificato questo farmaco in categoria C, per l’uso durante la gravidanza. La ciclosporina è distribuita nel latte e non può essere garantita le sicurezza per la prole.

Nell’essere umano, non è raccomandabile che le donne che hanno appena partorito prendano la ciclosporina.

Ciclosporina ad uso oftalmico – Precauzioni

Se la produzione di lacrime è molto bassa, la ciclosporina può venire spesso utilizzata in combinazione con delle lacrime artificiali, in modo particolare durante le fasi iniziali della terapia. Una volta che la produzione di lacrime è migliorata, le lacrime artificiali possono generalmente essere sospese o la loro frequenza ridotta. Dopo l'inizio del trattamento, si raccomanda di rivalutare la produzione lacrimale in un mese. Se la cheratite ulcerosa complica la cheratocongiuntivite secca nel cane, è necessaria una valutazione più frequente. La ciclosporina, sebbene sia un agente immunomodulatore, è considerata sicura nei confronti della cheratite ulcerosa, con concomitante terapia antibiotica; si consiglia tuttavia di trattare con cautela.

Ciclosporina ad uso oftalmico – Effetti indesiderati

Nel momento in cui la ciclosporina viene somministrata ad uso topico, non sono evidenziati segni di tossicità sistemica nel cane che assume il farmaco in maniera cronica. Questo viene probabilmente associato al poco assorbimento del farmaco attraverso il tratto gastrointestinale e perché la ciclosporina viene somministrata agli occhi a concentrazioni molto basse che, anche se assorbite al 100%, se divise in base al peso corporeo del cane, è ben inferiore anche alla dose terapeutica. Metodi di rilevamento avanzati hanno permesso di misurare i livelli di tracce di ciclosporina nel sangue dei cani trattati per via topica per occhio secco; l'implicazione clinica di questo risultato, in questo momento, risulta incerta.

Interazioni con altri farmaci

Ciclosporina ad uso sistemico - Interazioni con altri farmaci

Le seguenti interazioni farmacologiche sono state riportate o sono teoricamente prevedibili negli esseri umani o negli animali che ricevono ciclosporina, e possono essere importanti nei pazienti veterinari.

I seguenti farmaci possono aumentare i livelli ematici di ciclosporina e aumentare il rischio di tossicità da ciclosporina:

Allopurinolo
Amiodarone
antifungini azolici (es., ketoconazolo, fluconazolo)
Bromocriptina
Bloccanti del canale del calcio (es., verapamil, diltiazem)
Cimetidina
Cisapride
Corticosteroidi
Danazolo
Digossina
Succo di pompelmo/succo di pompelmo in polvere
Losartan, Valsartan
Antibiotici macrolitici (es., eritromicina, claritromicina)
Metoclopramide
Omeprazolo
Sertralina

I seguenti farmaci possono ridurre i livelli ematici di ciclosporina:

Nafcillina
Rifampicina
Fenobarbital
Fenitoina
Erba di San Giovanni
Digossina: la ciclosporina può causare un aumento dei livelli di digossina con possibile tossicità
Ketoconazolo o altri antifungini azolici: è stato dimostrato che possono ridurre sostanzialmente il metabolismo della ciclosporina in cani o nei gatti; molti medici stanno usando questa interazione per ridurre la dose ed il conseguente costo del trattamento con la ciclosporina. Tentare questo approccio con cautela e con la consapevolezza che potrebbe essere necessario il monitoraggio dei livelli di ciclosporina
Metotrexato: la ciclosporina può aumentare I livelli di questo farmaco
Farmaci nefrotossici, altri (e.g., aciclovir, amfotericina B, aminoglicosidi, colchicina, vancomicina, FANS): possibile nefrotossicità additiva
Spironolattone e altri diuretici risparmiatori di potassio: aumento del rischio di ipercaliemia
Vaccinazioni: può essere meno efficace mentre i pazienti assumono la ciclosporina; evitare l'uso di vaccini vivi attenuati

Overdose

Ciclosporina ad uso sistemico – Overdose

Un sovradosaggio acuto può causare una tossicità transiente a livello renale ed epatico. Il sovradosaggio può essere trattato con lo svuotamento intestinale (l'emesi è apparentemente efficace nell'uomo, se usata entro 2 ore dall'ingestione); altrimenti, trattare in modo supportato e sintomatico.

Dosaggi

Ciclosporina ad uso sistemico – Dosaggi suggeriti

Nota: i dosaggi sono per Sandimmune®, se non diversamente specificato. Atopica® o Neoral® non sono intercambiabili con i dosaggi di Sandimmune®.

Cani

Per il controllo della dermatite atopica usare Atopica®, nei cani del peso di almeno 1,8 kg:

5 mg/kg (3,3-6,7 mg/kg), per via orale, una volta al giorno, per 30 giorni. Dopo questo periodo di trattamento iniziale, il dosaggio può essere ridotto gradualmente a giorni alterni, e quindi 2 volte alla settimana, fino a raggiungere una frequenza minima che mantenga l'effetto terapeutico desiderato; dare almeno un'ora prima o due ore dopo i pasti
5-7 mg/kg/die o meno. Idealmente dovrebbe essere somministrato a stomaco vuoto, ma se le cause sono a livello gastrointestinale, la somministrazione con il cibo può aiutare. Nei cani di grossa taglia, la somministrazione di ciclosporina a 2,5 mg/kg/die con il ketoconazolo (5 mg/kg/die) può dare buoni risultati e con una riduzione del costo

Per la malattia infiammatoria dell'intestino usando Neoral® o ciclosporina modificata (Atopica®):

2-5 mg/kg, per via orale, ogni 12 ore; la dose può essere molto individuale, quindi si raccomanda di monitorare i livelli di base (obiettivo di 500 ng/mL)

Per grave anemia emolitica immuno-mediata, che non risponde ad altri trattamenti:

iniziare la dose con 10 mg/kg, per via orale, 1-2 volte al giorno; solitamente in combinazione con la ciclofosfamide ed il prednisolone. Si può prendere in considerazione l'interruzione della ciclosporina quando la remissione è stata mantenuta per 2 settimane

Come immunosoppressore (di solito come parte di un protocollo immunosoppressivo):

10-25 mg/kg/die, per via orale, divisa ogni 12 ore. Neoral®: 5-10 mg/kg/die, per via orale, divisa ogni 12 ore. Il livello minimo di circa 500 ng/mL è l'obiettivo (i valori dipendono dalla metodologia utilizzata); può controllare il livello 24-48 ore dopo l'inizio della terapia. Per ridurre il costo del trattamento nei cani di grossa taglia, si può dare ketoconazolo a 10 mg/kg/giorno, diviso ogni 12 ore con la ciclosporina
Per la malattia infiammatoria intestinale refrattaria ad azatioprina e prednisone:

5 mg/kg, per via orale, una volta al giorno
Per il pemfigo: usare Atopica® o Neoral®:

5-10 mg/kg, per via orale, ogni 24 ore con ketoconazolo (5 mg/kg, per via orale, ogni 24 ore). Può essere usato come unico agente o in combinazione con dei glucocorticoidi
Come agente immunosoppressivo alternativo per la glomerulonefrite:

15 mg/kg, per via orale, ogni 24 ore
Come agente immunosoppressivo alternativo per l'IMHA refrattario, specialmente quelli non rigenerativi:

5-10 mg/kg, per via orale, divisa due volte al giorno per raggiungere livelli plasmatici di base >200 ng/mL (Nota: stati di riferimento >200 mg/mL, ma si ritiene che questo sia un errore di battitura). Ai cani di taglia grande può essere somministrato in concomitanza con del ketoconazolo (10 mg/kg/die) per consentire la riduzione della dose di ciclosporina.

Per le fistole perianali:

5-7,5 mg/kg, per via orale, ogni 12 ore, fino a quando le lesioni non guariscono e poi diminuiscono

Per la foruncolosi anale:

Prima settimana

▫ Martedì: ricovero. Clip perineo per monitorare la guarigione e migliorare l'igiene;

▫ Mercoledì: iniziare il trattamento con: Ciclosporina 10 mg/kg/giorno (Neoral®, 100 mg capsule) e Ketoconazolo 5 mg/kg/die (Nizoral®, 200 mg compresse);

▫ Giovedì: mantenere la dose di Ciclosporina;

▫ Venerdì: controllare la concentrazione plasmatica di Ciclosporina, mantenere la dose di Ciclosporina;

▫ Sabato: regolare la dose di Ciclosporina per ottenere una concentrazione plasmatica minima di 240-400 ng/mL; mantenere la dose di Ketoconazolo durante l'intero periodo di trattamento;

▫ Domenica: mantenere la dose di Ciclosporina

Seconda settimana

▫ Lunedì: controllare la concentrazione plasmatica di Ciclosporina, mantenere la dose di Ciclosporina;

▫ Martedì: regolare la dose di Ciclosporina, se necessario;

▫ Mercoledì: mantenere la dose di Ciclosporina;

▫ Giovedì: controllo della concentrazione plasmatica di Ciclosporina; mantenere la dose di Ciclosporina;

▫ Venerdì: regolare la dose di Ciclosporina se necessario; uscita dall'ospedale.

Terza settimana-Ottava settimana

controllare la concentrazione del plasma Ciclosporina ogni martedì. Verificare possibili effetti collaterali: perdita di capelli e ipertricosi (Ciclosporina), prurito (Ketoconazolo), iperplasia gengivale (Ciclosporina), vomito (Ciclosporina, Ketoconazolo), diarrea (Ciclosporina), danni ai reni (Ciclosporina) e al fegato (Ciclosporina, Ketoconazolo), colestasi (Ketoconazolo), papillomatosi cutanea (Ciclosporina) e infezioni virali e fungine (Ciclosporina). La dose di Ciclosporina viene aggiustata se necessaria; viene mantenuta la dose di Ketoconazolo. Interrompere il trattamento dopo 8 settimane. Casi gravi che non sono riusciti a guarire, ma mostrano un miglioramento sostanziale, possono essere trattati per altre 4 settimane.

Gatti

Nota: i dosaggi sono per Sandimmune® se non diversamente specificato.

Come immunosoppressore (solitamente come parte di un protocollo immunosoppressivo):

4-15 mg/kg/die, per via orale, diviso ogni 12 ore. Neoral®: 1-5 mg/kg/die, per via orale, ogni 12 ore. Livello minimo di circa 250-500 ng/mL è ottimale; si può controllare il livello 24 - 48 ore dopo l'inizio della terapia.

Per l'asma felino (nei casi cronici gravi in cui i pazienti richiedono grandi dosi di steroidi o sono resistenti agli steroidi):

dose iniziale di 10 mg/kg, per via orale, ogni 12 ore. Controllare i livelli ematici almeno settimanalmente, fino a quando una dose stabile raggiunge i livelli ematici di 500-1.000 ng/mL

Per la malattia infiammatoria dell'intestino con Neoral® o ciclosporina modificata (Atopica®):

1-4 mg/kg, per via orale, ogni 12-24 ore; la dose può essere molto individuale, quindi si raccomanda di monitorare i livelli di base (obiettivo di 500 ng/mL)

Ciclosporina ad uso oftalmico – Dosaggi suggeriti

La ciclosporina viene generalmente iniziata come prima terapia per casi di occhio secco confermati nel cane. L'emivita topica della ciclosporina è di circa 8 ore e la maggior parte dei casi di cani con ceratocongiuntivite secca sono gestiti con una terapia di due volte al giorno con un unguento dello 0,2% (Optimmune®). Una terapia di tre volte al giorno è stata impiegata durante le fasi iniziali del trattamento, nei casi più difficili o lenti a rispondere. Per ragioni sconosciute (inversione della lacrimazione adenite> riorganizzazione della funzione delle cellule epiteliali lacrimali> formazione di granuli secretori> produzione lacrimale) sono necessarie 3-8 settimane di terapia, prima che si evidenzi un aumento del test lacrimale di Schirmer. I pazienti vengono generalmente sottoposti per tutta la vita con il prodotto oftalmico a base di ciclosporina, una o due volte al giorno a seconda della risposta. L'interruzione della terapia è solitamente associata alla restituzione dei segni clinici di della cheratocongiuntivite secca, entro pochi giorni.

Il ripristino della terapia, in questo momento, è solitamente associato a un ritorno quasi immediato della produzione lacrimale (rispetto alla fase di lag iniziale annotata). Questo è probabilmente correlato al grado di malattia infiammatoria osservato con breve interruzione della terapia rispetto a quello presente inizialmente, prima della diagnosi di cheratocongiuntivite secca.

Caratteristiche chimico-fisiche

Polvere cristallina bianca o quasi bianca. Praticamente insolubile in acqua, molto solubile in alcool assoluto e in metilene cloruro.

p.f. = 148-151°C

Donald C. Plumb, Pharm.D. - Plumb’s Veterinary Drug Handbook – Sesta edizione - Blackwell Publishing

Medicamenta - Società Cooperativa Farmaceutica - Milano