KETOCONAZOLO ad uso Veterinario

Classe terapeutica:

antifungini

Può essere prescritto dai veterinari per:

infezioni da funghi e lieviti
iperadrenocorticismo del cane

Specie:

cani, gatti, cavalli, conigli, cavie, cincillà, criceti, gerbilli, ratti, topi, furetti, rettili e uccelli

FDA: non esistono prodotti veterinari in commercio

Il ketoconazolo è un farmaco azolico antifungino che viene usato per il trattamento superficiale di infezioni sistemiche dovute a funghi e lieviti nel cane; sebbene venga usato anche sul gatto, il suo utilizzo in questa specie è controverso a causa di possibili rischi di tossicità epatica, e per tale motivo esistono altri farmaci più adatti al gatto.

Meccanismo d’azione

Alle usuali dosi e concentrazioni sieriche il keteoconazolo agisce come fungistatico verso diverse specie di funghi sensibili; il farmaco diventa fungicida quando agisce su bersagli specifici o la concentrazione aumenta e la somministrazione si prolunga. Si pensa che il ketoconazolo possa aumentare la permeabilità cellulare, causare effetti metabolici secondarie e inibisca la crescita; non si è a conoscenza dell’esatto meccanismo di tali effetti ma si pensa possa essere dovuto all’interferenza del farmaco con la sintesi dell’ergosterolo. Le capacità fungicide del ketoconazolo possono essere dovute anche ad un’azione diretta del farmaco sulle membrane cellulari.

Ketoconazolo ha attività contro i funghi più patogeni, tra cui Blastomyces, Coccidioides, Cryptococcus, Histoplasma, Microsporum e Trichophyton; sono necessari alti livelli per il trattamento della maggior parte dei ceppi di Aspergillus e Sporothrix, mentre per alcuni ceppi di Candida albicans sono stati riferiti casi di resistenza al ketoconazolo.

Esperimenti in vitro hanno evidenziato le funzionalità del farmaco contro ceppi di Staphylococcus aureus ed epidermidis, Nocardia, enterococchi e Herpes simplex virus di tipo 1 e 2, anche se le implicazioni cliniche inerenti a tali attività sono sconosciute.

In via di inibizione della 5-lipossigenasi, il ketoconazolo possiede un'attività anti-infiammatoria, inoltre il farmaco può sopprimere il sistema immunitario, probabilmente sopprimendo la proliferazione dei linfociti T.

Il ketoconazolo può anche dare problemi endocrini poiché la sintesi di steroidi è inibita direttamente bloccando diversi sistemi enzimatici P-450.

Possono essere misurabili delle riduzioni nella sintesi di testosterone o di cortisolo quando i dosaggi utilizzati sono quelli per la terapia antifungina, anche se generalmente sono i dosaggi più elevati che riducono drasticamente i livelli di testosterone o cortisolo per essere clinicamente utili nel trattamento del carcinoma prostatico o dell'iperadrenocorticismo.

Gli effetti sui mineralocorticoidi sono trascurabili.

VETERINARIA

Cani

Il ketoconazolo è usato nel trattamento della coccidiomicosi, blastomicosi, istoplasmosi, aspergillosi, criptococcosi, sporotricosi e miocardite fungina sistemiche; la durata del trattamento per queste gravi malattie sistemiche può essere molto lunga e talvolta per alcuni animali il trattamento soppressivo potrebbe durare per tutto il resto della vita.

Il ketaconazolo viene meglio assorbito se somministrato insieme agli alimenti; la risposta clinica del farmaco non si ha prima di 10-14 giorni dall’inizio della terapia.

In animali con malattie croniche, può essere necessario somministrare l'amphoteracina B, per via endovenosa, insieme al ketoconazolo al fine di aumentare l'efficacia e la velocità di risposta; in questo caso la dose di amphoteracina B viene ridotta o somministrata ad intervalli maggiori.

Per il trattamento di dermatiti dovute a Malassezia pachydermatis, il ketoconazolo viene utilizzato sotto forma di shampoo topici anti-micotico.

Per i casi cronici i trattamenti possono durare anche da 2 a quattro settimane.

Nel caso in cui un cane sia intollerante al mitotano, il ketoconazolo può essere un valido sostituto per il trattamento dell'ipercorticismo surrenale; il ketoconazolo ed il mitotano non devono maiessere usati contemporaneamente in quanto il ketoconazolo con il meccanismo d'azione del mitotano.

La risposta clinica del ketoconazolo è circa il 50% dei casi.

Dato che il ketoconazolo interferisce anche con il metabolismo della ciclosporina, può essere usato per ridurre la dose terapeutica ed il costo del trattamento con ciclosporina.

Farmacocinetica

Nonostante sia stato riportato che il ketoconazolo viene ben assorbito per via orale, studi condotti sui cani a digiuno evidenziano che la biodisponibilità di ketoconazolo in compresse è altamente variabile tra gli individui; queste variazioni interpaziente possono creare implicazioni cliniche, sia riguardanti la tossicità che l’efficacia del farmaco.

La concentrazione dei picchi nel siero varia tra 1 e 4,25 ore dopo la somministrazione e i livelli di picco nel siero vanno da 1,1 a 45,6 µg/ml.

L’assunzione di cibo insieme al ketoconazolo ne può migliorare l’assorbimento, ma solo per i pazienti umani, non ci sono certezze sulla efficienza del ketoconazolo somministrato in questa forma negli animali; solo cani e gatti che sviluppano anoressia o vomito durante la terapia possono essere sottoposti a tale trattamento.

Nel cavallo l’assorbimento di una dose orale è scarsa, dato che con una singola dose da 30 mg/kg non hanno prodotto nel sangue livelli rilevabili.

L’assorbimento del ketoconazolo aumenta in ambiente acido e non dovrebbe essere somministrato allo stesso tempo a pazienti in terapia con bloccanti H2 o antiacidi.

Una volta assorbito il kenocotazolo viene distribuito nella bile, cerume, saliva, urina, liquido sinoviale e nel fluido cerebro spinale; in quest’ultimo generalmente i livelli sono inferiori del 10% rispetto ai livelli presenti nel siero, ma possono aumentare in caso di meningi infiammate.

Nel fegato, nella ghiandola surrenale e in quella pituitaria si ritrovano i livelli più alti di ketoconazolo, mentr i livelli più bassi si rinvengono nei reni, nei polmoni, nella vescica, nel midollo osseo e nel miocardio.

Alla dosi comuni (10 mg/kg), nel cervello, nei testicoli e negli occhi, i livelli di farmaco risultano essere scarsi per il trattamento della maggior parte delle infezioni comuni; per tali terapie necessitano dosi maggiori.

Il ketoconazolo è legato per 84-99% alle proteine plasmatiche e, nei ratti, attraversa la barriera placentare.

Il ketoconazolo è metabolizzato ampiamente dal fegato in diversi metaboliti inattivi, i quali vengono escreti principalmente attraverso le feci e la bile. Attraverso le urine viene escreto circa il 13% di ketoconazolo, mentre solo il 2-4% viene escreto immodificato.

L’emivita nel cane è di 1-6 ore.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali più comuni sono quelli a livello gastrointestinale, come nausea, vomito e perdita di appetito. Il problema potrebbe essere gestito attraverso la diminuzione o la divisione della dose e la somministrazione del ketoconazolo con del cibo.

Gli effetti collaterali meno comuni includono l'epatotossicità, la trombocitopenia e la tosatura temporanea.

I gatti sono più suscettibili dei cani agli effetti collaterali, in particolare a disturbi gastrointestinali ed epatotossicità.

Precauzioni

A causa del potenziale livello di tossicità del farmaco, durante la terapia sarebbe meglio tenere sotto controllo gli enzimi epatici; la terapia con il ketoconazolo tende comunque ad aumentare leggermente gli enzimi, ma questo non implica un cambiamento nella dose. A tal proposito il ketoconazolo deve essere somministrato con molta cautela ad animali con malattie epatiche o trombocitopeniche.

Il farmaco è considerato teratogeno ed attraversa la placenta; inoltre, il farmaco viene ritrovato nel latte del cane in allattamento. Generalmente non viene usato su animali in gravidanza tranne quando i benefici della terapia superano il rischio potenziale.

A causa del fatto che la terapia con ketoconazolo può abbassare i livelli di testosterone, l’utilizzo del farmaco può causare infertilità ai cani di sesso maschile.

Interazioni con altri farmaci

Antiacidi orali, inibitori della pompa protonica, sucralfato, bloccanti H2 dell'istamina: a causa di questi farmaci l’assorbimento del ketoconazolo potrebbe diminuire, per questo motivo i farmaci devono essere somministrati ad 1-2 ore di distanza l’un dall’altro.
Farmaci epatotossici: a causa della possibile epatotossicità del ketoconazolo, questo deve essere usato con molta attenzione insieme ad altri farmaci epatotossici.
Disulfiram: il ketoconazolo non dovrebbe essere assunto con alcool o etanolo a causa di possibili reazioni con il disulfiram.
Antidepressivi triciclici, corticosteroidi, ciclofosfamide: il ketoconazolo può inibirne il metabolismo che potrebbero portare ad altri effetti indesiderati.
Ivermectina: a causa dell’aumento del rischio di neuro-tossicità, il ketoconazolo non dovrebbe essere somministrato insieme all’ivermectina.
Antibiotici macrolidi: tali antibiotici possono aumentare le concentrazioni di ketoconazolo.
Mitotano: il ketoconazolo potrebbe interferire con il meccanismo d’azione del mitotano, e non dovrebbero essere somministrati insieme per il trattamento dell’ipercorticismo surrenale.
Isoniazide: tale farmaco può interferire con i livelli di ketoconazolo e per questo motive non dovrebbero essere somministrati insieme.
Fenitoina, rifampina: questi farmaci possono diminuire i livelli di ketoconazolo.
Teofillina: tale farmaco può diminuire i livelli di ketoconazolo.
Il ketoconazole può aumentare i livelli delle benzodiazepine, del buspirone, del busulfan, dei bloccanti del canale del calcio, della cisapride, della ciclosporina, della digossina, del fentanyl, della chinidina, farmaci sulfaniluree e vincristina.

Overdose

Casi di overdose sono stati documentati solo per tossicità acuta, la quale dovrebbe essere trattata con misure di supporto, inclusa la lavanda gastrica e bicarbonato di sodio.

Dosaggi

Gli effetti clinici possono aversi dopo 10-14 giorni di terapia.

Cani

Per coccidiomicosi:

▫ Per malattie sistemiche:

5-10 mg/kg due volte al giorno per via orale

▫ Per problemi al sistema nervoso centrale (SNC):

15-20 mg/kg due volte al giorno per via orale (il trattamento dovrebbe durare da 3 a 6 mesi)

▫ 5 mg/kg a giorni alterni, per via orale (trattamento permanente in animali con lesioni alle ossa o ricadute dopo la terapia)
10-30 mg/kg divisa due volte al giorno per via orale (molti animali necessitano di un trattamento di 6-12 mesi)

Per blastomicosi:

10 mg/kg due volte al giorno per via orale (15-20 mg/kg due volte al giorno per via orale se c’è coinvolgimento del SNC) per almeno 3 mesi con amfotericina B:

inizialmente 0,25-0,5 mg/kg a giorni alterni per via endovenosa. Se tollerato, aumentare la dose a 1 mg/kg fino a quando viene somministrata la dose totale di 4-5 mg/kg. Vedere monografia amfotericina B per informazioni.
20 mg/kg/die una volta al giorno o diviso due volte al giorno per via orale; 40 mg/kg diviso due volte al giorno per il coinvolgimento oculare o del CNS (per almeno 2-3 mesi o fino alla diminuzione, quindi inizio del mantenimento) con amfotericina B 0,15-0,5 mg/kg tre volte alla settimana per via intravenosa. Quando una dose totale di amphotericina B raggiunge 4-6 mg/kg, iniziare il dosaggio di mantenimento di amfotericina B a 0,15-0,25 mg/kg una volta al mese per via intravenosa o usare il ketoconazolo 10 mg/kg una volta al giorno per via orale, diviso due volte al giorno o il ketoconazolo a 2,5-5 mg/kg una volta al giorno per via orale. Se il coinvolgimento del CNS/oculare, utilizzare il ketoconazolo a 20-40 mg/kg diviso due volte al giorno per via orale

Per istoplasmosi:

10 mg/kg una volta al giorno o due volte al giorno per via orale per almeno 3 mesi. Trattare almeno 30 giorni dopo la completa risoluzione della malattia. Se il paziente ha una ricaduta, ritirare come sopra, e quindi attuare il mantenimento con 5 mg/kg a giorni alterni per via orale come trattamento permanente. Per casi acuti: uso con amphotericina B (vedere la prima raccomandazione per blastomicosi, sopra descritto)
10-20 mg/die una volta al giorno o diviso due volte al giorno per via orale (per almeno 2-3 mesi o fino alla fine del trattamento, quindi inizio del mantenimento) con amfotericina B 0,15-0,5 mg/kg tre volte alla settimana per via intravenosa. Quando una dose totale di amfotericina B raggiunge il dosaggio di 2-4 mg/kg si inizia il mantenimento con 0,15-0,25 mg/kg una volta al mese per via intravenosa di amfotericina B, o si usa il ketoconazolo da 10 mg/kg una volta al giorno per via orale, diviso due volte al giorno o 2,5-5 mg/kg una volta al giorno per via orale

Per aspergillosi:

20 mg/kg per via orale per almeno 6 settimane; si può richiedere una terapia a lungo termine o di mantenimento
Per aspergillosi nasale:

▫ 10 mg/kg una volta al giorno ogni 24 ore per via orale

▫ 5 mg/kg ogni 12 ore per via orale

Il trattamento richiede molte settimane e si dovrebbe continuare per un mese dall'ultima manifestazione dell’infezione; l’itraconazolo è un poco più efficace.

Per criptococcosi:

0,15-0,4 mg/kg di amfotericina B tre volte alla settimana per via intravenosa con flucitosina 150-175 mg/kg per via orale divisa da tre a quattro volte al giorno. Quando la dose totale di amfotericina B raggiunge 4-6 mg/kg iniziare la dose di mantenimento di amfotericina B 0,15-0,25 mg/kg per via intravenosa una volta al mese con flucitosina a dosaggi sopra descritti o con ketoconazolo 10 mg/kg una volta al giorno o divisi due volte al giorno per via orale

Per miocarditi fungine:

10 mg/kg tre volte al giorno per via orale

Per candidosi:

10 mg/kg una volta al giorno, ogni 24 ore per via orale
5 mg/kg ogni 12 ore per via orale.

Il trattamento richiede molte settimane e si dovrebbe continuare per un mese dall'ultima manifestazione dell’infezione; l’itraconazolo è un poco più efficace.

Per sporotricosi:

15 mg/kg ogni 12 ore per via orale

Il trattamento richiede molte settimane e si dovrebbe continuare per un mese dall'ultima manifestazione dell’infezione.

Per dermatite da Malassezia:

5-10 mg/kg due volte al giorno per 30 giorni per via orale. Spesso usato con shampoo terapeutici contenenti selenio disolfuro, miconazolo, ketoconazolo o clorexidina. Le condizioni sottostanti devono essere identificate e trattate o ci potrebbero essere ricadute.
5-10 mg/kg al giorno per 10 giorni per via orale, quindi a giorni alterni per altri 10 giorni. Questo trattamento risolve la maggior parte dei casi, ma alcuni potrebbero avere dosi più elevate.
la dose iniziale di 5 mg/kg due volte al giorno per 21-30 giorni, si può aumentare fino a 10 mg/kg due volte al giorno per via orale se la risposta non è soddisfacente. L'assorbimento migliora quando il farmaco è somministrato con il cibo ed è ideale in un ambiente acido.
2,5-10 mg/kg una volta al giorno, ogni 24 ore, per via orale per 7-14 giorni; una volta che si ottiene una buona risposta verrà diminuita la dose e somministrato a giorni alterni (ogni 48 ore) fino completa guarigione. Nel caso raro in cui il ketoconazolo sia inefficace o si verifica intolleranza o tossicità, può essere usato l’itraconazolo o il fluconazolo.

Per trattamento di iperadrenocorticismo:

5 mg/kg due volte al giorno per 7 giorni per via orale. Se non ci sono problemi con l'appetito o di ittero, aumentare la dose a 10 mg/kg due volte al giorno per via orale. Ripetere il test di risposta ACTH in 14 giorni. Se non controllato in modo soddisfacente, aumentare a 15 mg/kg due volte al giorno. L'obiettivo è il livello di cortisolo plasmatico pre- e post-ACTH inferiore a 5 mcg/kg
Iniziare con una dose di 5 mg/kg ogni 12 ore per 5-7 giorni e se non ci sono effetti collaterali aumentare la dose a 10 mg/kg ogni 12 ore per 10-14 giorni ed eseguire il test di stimolazione ACTH. I livelli di cortisolo nel plasma dovrebbero essere compresi tra 0,7 e 1,8 mcg/dl se il ketoconazolo è efficace. Oltre il 25% dei casi non risponde al ketoconazolo e in molti casi che rispondono, richiedono dosi tra 15-20 mg/kg ogni 12 ore. A causa dell'efficacia imprevedibile, l'elevata presenza di effetti collaterali, per il dosaggio di due volte al giorno e la spesa, l'uso del ketoconazolo per PDH è stato limitato.
Per il trattamento palliativo del cane Sindrome di Cushing:

15 mg/kg ogni 12 ore, per via orale

Per ridurre il dosaggio di ciclosporina:

5-10 mg/kg al giorno per via orale, può essere somministrato contemporaneamente alla ciclosporina; in questi pazienti la dose ciclosporina può essere ridotta (circa della metà). L'aggiunta di ketoconazolo è particolarmente utile nei pazienti allergici con dermatosi o otite da Malassezia.

Per il trattamento della fistola perianale:

ketoconazolo 7,5 mg/kg due volte al giorno per via orale; ciclosporina 0,5-0,75 mg due volte al giorno per via orale.

Per dermatiti atopiche:

ciclosporina 5-7 mg/kg/die o meno. Idealmente dovrebbe essere somministrato a stomaco vuoto, ma se provoca problemi gastrointestinali, la somministrazione a stomaco pieno può aiutare. Nei cani di grossa taglia, la somministrazione di ciclosporina è di 2,5 mg/kg/die con ketoconazolo (5 mg/kg/die) può dare buoni risultati e ridurre i costi.

Come alternativa all’agente immunosoppressivo per l’IMHA refrattario, specialmente quelli che sono non –rigenerativi:

ciclosporina 5-10 mg/kg divisa due volte al giorno per via orale fino al raggiungimento dei livelli plasmatici >200 ng/mL. Nei cani di razza la cui tagli è grande possono essere dosati in contemporaneamente con il ketoconazolo (10 mg/kg/die) permettendo una diminuzione della dose di ciclosporina.

Gatti

L’utilizzo del ketoconazolo nel gatto è controverso, dato che alcuni veterinari raccomandano di non utilizzarlo su questi animali per possibili effetti tossici; considerare l’utilizzo dell’itraconazolo al suo posto.

Per coccidiomicosi:

10-30 mg/kg diviso due volte al giorno per via orale, molti animali necessitano di un trattamento di 6-12 mesi
50 mg una volta al giorno per via orale per gatto
25-75 mg ogni 12-48 ore per gatto, il trattamento dovrebbe durare molti mesi, da 9 a 12, e si dovrebbe continuare la terapia per 1 mese dopo l’ultima manifestazione dell’infezione

Per blastomicosi:

10 mg/kg ogni 12 ore per via orale, per almeno 60 giorni, con amfotericina B: 0,25 mg/kg in 30 ml di D5W per via intravenosa per oltre 15 minuti ogni 48 ore. Continuare la terapia con amfotericina B fino a ottenere una dose cumulativa di 4 mg/kg o fino a quando il BUN supera 50 mg/dL. Se la tossicità renale non si sviluppa, si può aumentare la dose di amfotericina B a 0,5 mg/kg.

Per criptococcosi:

10 mg/kg due volte al giorno, molto utile per i gatti con questi problemi, ma a questo dosaggio può causare anoressia e debolezza

Per aspergillosi:

10 mg/kg ogni 12 ore per via orale

Per dermatofitosi:

questa terapia è utilizzata nei casi in cui la griseofulvina sia inefficace o non tollerata dal gatto; 10 mg/kg una volta al giorno con un pasto acido per via orale, è richiesta una prolungata terapia. Iniziare a prendere culture dopo 4 settimane di trattamento. Continuare la terapia per 2 settimane oltre la cura clinica e quando si ottengono 2-3 colture negative a intervalli settimanali.

Per sporotricosi:

5-10 mg/kg ogni 12-24 ore per via orale; il trattamento dovrebbe durare diverse settimane, da 2 a 4 mesi e si dovrebbe continuare la terapia per 1 mese dopo l’ultima manifestazione dell’infezione.

Cavalli (non autorizzata per uso veterinario)

30 mg/kg una-due volta al giorno per via orale (sciogliere in HCl 0,2 N)

Conigli

10-40 mg/kg al giorno per 14 giorni per via orale

Cavie