CHINIDINA SOLFATO ad uso Veterinario

Classe terapeutica:

antiaritmico

Può essere prescritto dai veterinari per:

• aritmie ventricolari
• tachicardia sopraventricolare refrattaria
• aritmie sopraventricolari associate ad una conduzione anomala della Sindrome di Wolff-Parkinson-White (WPW)

Specie:

cani, gatti, cavalli, bovini, ovini e caprini

Meccanismo d’azione

La chinidina appartiene alla classe IA degli antaritmici ed ha effetti similari a quelli della procainamide.

Il farmaco riduce l’eccitabilità del miocardio, la velocità di conduzione e la contrattilità. La chinidina prolunga il periodo refrattario effettivo, il quale previene il fenomeno di rientro e l’aumento dei tempi di conduzione; il farmaco possiede anche attività colinergica che diminuisce il tono vagale e può facilitare la conduzione atrioventricolare.

VETERINARIA

La chinidina viene usata in medicina veterinaria per il trattamento di aritmie ventricolari (VPC, tachicardia ventricolare), tachicardia sopraventricolare refrattaria ed aritmie sopraventricolari associate ad una conduzione anomala della Sindrome di Wolff-Parkinson-White (WPW) in piccoli animali e nei cavalli.

L'uso cronico della chinidina per tenere sotto controllo le aritmie ventricolari e la tachicardia sopraventricolare nel cane è in diminuzione poiché sembrano più efficaci altri farmaci.

Il farmaco è ancora usato per trattare la conversione della fibrillazione atriale a ritmo sinusale sia nel cane che nel cavallo.

La terapia orale generalmente non viene utilizzata nel gatto.

Farmacocinetica

Dopo la somministrazione della dose orale, i sali di chinidina vengono quasi completamente assorbiti nel tratto gastrointestinale, tuttavia, la quantità effettiva che raggiunge la circolazione sistemica sarà ridotta a causa dell'effetto di primo passaggio epatico (first-pass).

Le formulazioni a rilascio esteso di chinidina solfato e gluconato, così come anche le compresse di poligalacturonato, vengono assorbite più lentamente rispetto alle compresse convenzionali o alle capsule.

Eccetto che nel cervello, la chinidina si distribuisce rapidamente in tutti i tessuti corporei.

Le proteine leganti variano tra 82-92%. I volumi di distribuzioni riportati per le varie specie sono:

• 2,9 L/kg nel cane
• 2,2 L/kg nel gatto
• 15,1 L/kg nel cavallo
• 3,8 L/kg nel bovino

La chinidina è anche presente nel latte materno ed attraversa la placenta e viene metabolizzata, principalmente per idrossilazione, nel fegato.

Circa il 20% della dose viene escreta immodificata attraverso le urine in circa 24 ore dalla somministrazione e la sua emivita di

• 5,6 ore nel cane
• 1,9 ore nel gatto
• 8,1 ore nel cavallo
• 2,3 ore nel bovino
• 0,9 ore nella capra
• 5,5 ore nel suino

L’acidità delle urine può aumentare l’escrezione renale della chinidina e diminuire l’emivita del farmaco nel siero.

Effetti collaterali

Gli effetti collaterali più comuni nel cane sono anoressia, vomito o diarrea, mentre quelli relativi al sistema cardiovascolare includono debolezza, ipotensione (in modo particolare in seguito ad una rapida somministrazione intravenosa), inotropismo negativo, complesso QRS esteso e intervalli QT, blocco atrioventricolare e tachicardia ventricolare multiforme.

Nel cavallo possono comparire comunemente inappetenza e depressione, in modo particolare dopo una terapia di chinidina. Segni di tossicità includono gonfiore della mucosa nasale, atassia, diarrea, coliche, ipotensione e, raramente, laminiti, parafimosi e lo sviluppo di pomfi dell’orticaria. L’orticaria o l’ostruzione del tratto respiratorio superiore possono essere trattati interrompendo la terapia e somministrando, se necessario, corticosteroidi; se l'ostruzione persiste, può essere richiesto il posizionamento del tubo nasotracheale o la tracheostomia.

Sempre nel cavallo possono svilupparsi aritmie cardiache, comprese il blocco atrioventricolare, collasso circolatorio e morte improvvisa.

I pazienti che presentano segni di tossicità o non mostrano alcuna risposta dal farmaco dovrebbero tenere monitorato il siero. Il range terapeutico nel cane si pensa che possa essere compreso tra 2,5 e 5 mcg/mL. Gli effetti tossici solitamente non sono visibili, a meno che i livelli non siano maggiori di 10 mcg/mL.

L’FDA ha classificato la chinidina solfato ad uso umano come farmaco di categoria C, per l’utilizzo in gravidanza, mostrando su animali da laboratorio effetti collaterali sul feto.

Altri studi che valutano la sicurezza dei farmaci in gravidanza canina e felina, classificano la chinidina in classe B (sicuro per l'uso se usato con cautela). Studi su animali da laboratorio possono aver scoperto qualche rischio, ma questi farmaci sembrano essere sicuri nei cani e nei gatti se non vengono somministrati quando l'animale è alla fine della gestazione.

La chinidina è ritrovata nel latte, il rapporto sierico è di 0,71, anche se The American Academy of Pediatrics considera compatibile la  somministrazione di chinidina e l’allattamento. Fare molta attenzione alla somministrazione della chinidina i pazienti appena nati.

Precauzioni

La chinidina è controindicata in pazienti che presentano reazioni di ipersensibilità al farmaco, miastenia gravis, blocco atrioventricolare completo con una giunzione atrioventricolare o pacemaker idioventricolare, difetti di conduzione intraventricolare (in particolare con ampliamento QRS pronunciato), intossicazione digitalica con aritmie associate o disturbi di conduzione atrioventricolare, impulsi ectopici aberranti o ritmi anomali secondari ai meccanismi di fuga.

Il farmaco dovrebbe comunque essere utilizzato con molta cautela in animali con qualsiasi forma di blocco atrioventricolare o se si sono manifestati i segni clinici di tossicità digitalica, ma anche in pazienti con ipocalemia non corretta, ipossia, disturbi dell'equilibrio acido-base; inoltre prestare attenzione alla somministrazione del farmaco in animali con insufficienza epatica o renale, visto che potrebbe presentarsi un come accumulo di farmaco.

Interazioni con altri farmaci

• Amodarone: questo farmaco può far aumentare significativamente i livelli di chinidina.
• Antiacidi: a causa del fatto che gli antiacidi possono ritardare l’effetto della chinidina, è meglio che le somministrazioni dei farmaci siano separate.
• Agenti antiaritmici: la somministrazione con altri antiaritmici può causare effetti cardiotossici addizionali o altri effetti tossici, per tale motivo è da somministrare con cautela.
• Antcolinesterasi (es. Piridostigmina, Neostigmina): in pazienti con miastenia gravis la chinidina può antagonizzare gli effetti dell’anticolinesterasi.
• Cimetidina: questo farmaco può aumentare i livelli di chinidina inibendo gli enzimi microsomiali epatici.
• Claritromicina: aumenta il rischio di torsione di punta
• Digossina: in pazienti stabilizzati con la digossina, quest’ultima può aumentare i propri livelli se somministrata insieme alla chinidina; per tale motivo i cardiologi consigliano di diminuire della metà la quantità di digossina somministrata quando si vuole somministrare anche la chinidina.
• Diltiazem: ci potrebbe essere una possibile diminuzione della clearance e una maggiore emivita di eliminazione della chinidina.
• Agenti ipotensivi: la chinidina, avendo effetti ipotensivi, può aumentare gli effetti di altri farmaci.
• Ketoconazolo: può ridurre il metabolismo della chinidina
• Agenti di bloccanti neuromuscolare: gli effetti dei bloccanti neuromuscolari, come succinilcolina, tubocurarina o atracurium besilato, possono essere aumentati in seguito alla somministrazione di chinidina.
• Fenobarbiturici, Fenitoina: questi farmaci possono indurre gli enzimi epatici che metabolizzano la chinidina, riducendo così la riduzione della emivita del siero della chinidina del 50%.
• Fenitiazine: possono essere osservati effetti depressivi cardiaci additivi.
• Reserpina: possono essere osservati effetti depressori cardiaci additivi.
• Rifampicina: possono indurre gli enzimi epatici che metabolizzano la chinidina, riducendo così la riduzione della emivita del siero della chinidina del 50%.
• Acidificanti urinari (es. metionina, cloruro d’ammonio): questi farmaci possono aumentare l'escrezione della chinidina e diminuire il livello nel siero.
• Alcalinizzanti urinari (inibitori di anidride carbonica, diuretici tiazidici, bicarbonato di sodio, antiacidi, ecc.): tali farmaci possono diminuire l’escrezione della chinidina e prolungarne l’emivita.
• Verapamil: può verificarsi una diminuzione della clearance, aumento dell’eliminazione dell’emivita e del rischio di ipotensione.
• Warfarin: i problemi di sanguinamento potrebbero aumentare se insieme alla chinidina vengono somministrati degli anticoagulanti cumarinici.

Overdose

Segni clinici di sovradosaggio possono essere depressione, ipotensione, letargia, confusione, convulsioni, vomito, diarrea e oliguria.

I segni cardiaci includono conduzione ed automatismo depressi o tachiaritmie.

Gli effetti al sistema nervoso centrale possono essere evidenti dopo quelli cardiovascolari, ma possono persistere anche dopo che la risoluzione del problema cardiaco.

L’ingestione di una dose superiore a quella consentita dovrebbe essere trattata con lo svuotamento dell’intestino, mentre per trattare gli effetti ipotensivi possono essere trattati con fluidi intravenosi, come metaraminolo o norepinefrina; l’infusione endovenosa di 1/6 di lattato di sodio può essere usata per ridurre gli effetti cardiotossici della chinidina. La diuresi forzata usando fluidi e diuretici insieme alla riduzione del pH urinario può aumentare l'escrezione del farmaco a livello renale.

La stimolazione cardiaca temporanea può essere necessaria se si verifica un grave blocco atrioventricolare; l’emodialisi eliminerà efficacemente la chinidina.

Dosaggi

Cani

• Per il battito prematuro ventricolare o tachicardia ventricolare:

  Chinidina gluconato:

  6,6-22 mg/kg ogni 2-4 ore per via intramuscolare oppure ogni 8-12 ore per via orale (forme di dosaggio ritardate).

  Chinidina solfato:

  6,6-22 mg/kg ogni 6-8 ore, per via orale; può essere data inizialmente ogni 2 ore come dose di carico fino a quando non viene controllata l'aritmia o indotta la tossicità

• 6-20 mg/kg ogni 6 ore, per via intramuscolare (dose di carico 14-20 mg/kg); 6-16 mg/kg ogni 6 ore, per via orale; preparati orali per azione sostenibile: 8-20 mg/kg ogni 8 ore, per via orale

• 6-16 mg/kg ogni 6 ore, per via orale o intramuscolare (ogni 8 ore con prodotti a rilascio continuato)

• Per la conversione della fibrillazione atriale in ritmo sinusoidale:

  inizialmente tentare con chinidina gluconato da 6-11 mg/kg ogni 6 ore, per via intramuscolare. La maggior parte dei cani convertono entro le prime 24 ore di terapia. Se si verifica una rapida risposta ventricolare, può dare o la digossina o un beta-bloccante a una velocità lenta di conduzione attraverso il nodo atrioventricolare.

Gatti

6-16 mg/kg ogni 8 ore, per via intramuscolare o per via orale

Cavalli (ARCI UCGFS, farmaco di classe 4)

• Per la fibrillazione atriale senza segni di insufficienza cardiaca:

  Tenere il cavallo tranquillo durante la fase di dosaggio. Monitor l’ECG in modo continuo o prima della somministrazione di ogni dose. I cavalli con recente insorgenza (<7 giorni) o che sviluppano fibrillazione atriale durante l'anestesia: chinidina gluconato da 1,1-2,2 mg/kg ogni 10 minuti per via endovenosa, a una dose totale di 8,8-11 mg/kg (o fino a quando la conversione o la tossicità si sviluppano).

  Per i cavalli che hanno avuto fibrillazione atriale per >7 giorni: somministrare 22 mg/kg di chinidina solfato, per via naso gastrica con sondino, ogni 2 ore per una dose totale di 88-132 mg/kg (o fino alla conversione o allo sviluppo della tossicità). Se questo non riesce far a convertire e non sono evidenti segni di tossicità, si può continuare a 22 mg/kg ogni 6 ore, per via orale per altri 2-4 o più giorni. Interrompere se la durata QRS è >125% del basale. Le rapidissime SVT (> 100 BPM) o le aritmie ventricolari possono richiedere una terapia antiaritmica specifica.

  Per V-Tach: chinidina gluconato 0,5-2,2 mg/kg per via endovenosa, boli, ogni 10 minuti, fino ad un totale di 8,8-11 mg/kg

• Per la fibrillazione atriale senza segni di insufficienza cardiaca:

  Somministrazione per via orale, naso gastrica, con sondino:

  22 mg/kg di chinidina solfato per via orale, naso gastrica, con sondino, ogni due ore fino alla cardio-conversione, o all’evidenza degli effetti tossici, o a sei dosi somministrate. Se ci sono ancora segni di fibrillazione atriale continuare la somministrazione del farmaco ogni 6 ore fino alla cardio-conversione o fino all’evidenza dei primi effetti collaterali.

  Metodo di somministrazione endovenosa alternative:

  0,5-2,2 mg/kg ogni 5-10 minuti, per via endovenosa, boli, fino all’effetto del farmaco o fino all’evidenza degli effetti collaterali. La dose massima per via endovenosa è di 12 mg/kg. La conversione della tachicardia ventricolare si verifica con una singola dose da 0,5 mg/kg.

  Tenere monitorato l’ECG durante il trattamento. Gli indicatori di un trattamento discontinuo sono la frequenza cardiaca in eccesso di 80 bpm, allargamento del complesso QRS >125% del basale e i complessi anomali. Gli effetti tossici sono variabili e i segni lievi includono l'edema nasale e la depressione lieve. Segni più gravi includono una marcata atassia, ipertensione, coliche, diarrea, convulsioni, tachicardia sostenuta, sincope e successivamente la morte. Gli effetti collaterali, però, non sono necessariamente dovuti alla dose. L’ipocalemia aumenta il rischio per la torsione di punta. I livelli terapeutici 3-5 mcg/mL.

• Per la fibrillazione atriale:

  Somministrazione per via orale, naso gastrica, con sondino:

  Somministrare 22 mg/kg di chinidina solfato per via orale, naso gastrica, con sondino ogni 2 ore per 4-6 dosi; in seguito, se necessario per la conversione, somministrare ogni 6 ore. Trattare il cibo dell’animale con il farmaco per 12 ore prima della somministrazione, al fine di poter far assorbire al massimo il farmaco, durante l’assunzione orale. Vista la poca solubilità del farmaco in acqua, potrebbero essere necessari 1-2 litri d'acqua per dose. Se il farmaco viene somministrato per via orale, possono presentarsi ulcere orali come effetto collaterale, mentre se si verificano casi di edema nasale o un’azione orticarioide, interrompere immediatamente la terapia. La frequenza cardiaca in eccesso di 100 bpm, l'ampliamento del complesso QRS >125% della line di base, aritmie ventricolari o dei complessi anomali sono tutti indicatori che devono portare all’interruzione della terapia o al prolungamento dell’intervallo tra due dosi. l'intervallo di dosaggio.

Bovini, ovini, caprini (non autorizzata per uso veterinario)

• 48 mg/kg; per via endovenosa in un periodo di 4 ore [solfato]

  Tempo di sospensione: non noto o prefissato

• 15 mg/kg; per via endovenosa

Caratteristiche chimico-fisiche

Polvere amorfa bianca, inodore o cristalli aghiformi di sapore molto amaro. Praticamente insolubile in etere di petrolio; molto poco solubile in acqua fredda (1:2000); poco solubile in acqua bollente (1:800); moderatamente solubile in alcool (1:36), in etere (1:56); molto solubile in cloroformio (1:1,6); solubilissimo in metanolo.

p.f. = 174-175°C

Allen D.G., Pringle J.K., Smith D.A., Pasloske K. – I farmaci per uso veterinario –Seconda edizione - Piccin – Padova, 2001

Donald C. Plumb, Pharm.D. - Plumb’s Veterinary Drug Handbook – Sesta edizione - Blackwell Publishing

Medicamenta - Società Cooperativa Farmaceutica - Milano